miércoles, 5 de junio de 2013

Neuro Ciencia - EL MMP-9 SOLUBLE EN AGUA, INHIBE EL PROFÁRMACO QUE GENERA METABOLITOS ACTIVOS QUE CRUZAN LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA


La familia  MMP9, es una proteasa de la metaloproteinasa de la matriz, que está involucrada en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como ser, el desarrollo embrionario, la reproducción, el desarrollo del hueso, cicatrización de heridas, la migración celular, el aprendizaje y la memoria así como en procesos patológicos como la artritis, hemorragia ínter-cerebral y metástasis
Es lo que se refiere el trabajo liderado por Wei Canción, Zhihong Peng, et al., de la Universidad de Notre Dame  y  Universidad de Missouri, Estados Unidos, por cuanto el MMP-9 desempeña un papel perjudicial en la patología de varias enfermedades neurológicas y, por lo tanto,  representa un importante objetivo su intervención.

Se han utilizado los profármacos  ND-322 soluble en agua que hidroliza a MMP-9; activando el inhibidor  metabolito ND-322, que a su vez es N-acetilado aún más potente que el metabolito ND-364.
Se  ha utilizado un método bioanalítico sensible, basado en una cromatografía líquida de ultra performancia con detección de una vigilante reacción múltiple que permite medir los niveles de ND, ND-478-322 y ND-364 en el plasma y en el cerebro después de haber sido administrado el ND-478 y demás metabolitos.
El ND-478 no cruzó la barrera sangre-cerebro, como era de esperar,  sin embargo, si lo metabolitos activos MD-322 y ND-364 distribuidos en el cerebro.
El compuesto activo, después de la administración de cualquiera de los profármacos utilizados, ND-478 o ND-322 y probablemente el ND-364, ND-322 que es N-acetilada actúa tanto en el cerebro y el hígado, pero es metabolizado preferentemente por el hígado.
Desde N-acetiltransferasas participantes en el metabolismo de ND-322 a ND-364, son de administración polimórfica, directa de la N-acetilada-ND 364, que lograría los niveles terapéuticos necesarios en el cerebro.

La información completa del trabajo titulado “Water-Soluble MM-9 Inhibitor Prodrug Generates Active Metabolites That Cross the Blood-Brain Barrier” se encuentra en la revista ACS Chemical NeuroScience – DOI: 10.1021/cn-400077d
Fuente: ACS Neuroscience

Glosario
Metabolito – Es cualquier molécula utilizada, capaz o producida durante el metabolismo, según la ruta dada
  A     →     B     →    C     →     D     →    E
Donde A,B,C,D,E son metabolitos. El primer metabolito de la ruta (A) se le denomina sustrato. El último (E) producto y el resto (B,C,D) metabolitos intermediarios.

Profármaco [ProDrug en inglés] – Es una sustancia química que es inactiva, lo que significa que no tiene ningún efecto en el cuerpo, en su forma original. Se administra como un derivado químico inactivo (o menos que completamente activo) que posteriormente se convierte en un activo agente farmacológico en el cuerpo, a menudo a través de normales procesos metabólicos.
Un profármaco [ProDrug] sirve como un tipo de  precursor de al fármaco destinado, distribuye y excreta [ADME].

MMP9 – La mayoría de las MMP9 se secretan como proteínas inactivas que se activan cuando son escindidas por proteinasas extracelulares. La enzima codificada por este gen degrada colágenos tipo IV y V y otras proteínas de la matriz extracelular.
 Matrix Metalopeptidasa 9 [gelatinasa B, gelatinasa 92 kDa,  92 kDa colagenasa tipo IV  
crédito: Wikipedia Commons
Las MMP desempeñan un papel en la inflamación asociada con aneurismas de la aorta. La adoxiciclina suprime el crecimiento de los aneurismas de la aorta a través de su inhibición de la metaloproteinasa de la matriz 9, tales como MMP9 que puede estar implicada en el desarrollo de varios tumores malignos de los seres humanos, como la degradación de colágeno IV en la membrana basal y la matriz extracelular facilita la progresión del tumor, incluyendo la invasión, metástasis, crecimiento y la angiogénesis.
Los estudios en monos rhesus sugieren que la enzima está implicada en la IL8 inducida por la movilización de hematopoyéticas celulas progenitoras de la médula ósea y los estudios sugieren un papel en la remodelación tisular asociadas a un tumor.

Bibliografía: Wikipedia et al.

No hay comentarios: